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    膠質母細胞瘤的免疫治療前景

    2023-03-22 14:59
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    前言

    多形性膠質母細胞瘤(GBM)是成人最常見的原發性中樞神經系統(CNS)惡性腫瘤。目前所有的標準護理治療對其均效果不佳,預后差,5年總生存率僅為6.8%。

    GBM的治療標準包括最大限度安全的腫瘤切除,然后是放療(RT)和替莫唑胺(TMZ)聯合化療。與單純放療相比,聯合治療的中位總生存期(OS)分別為14.6個月和12.1個月。2015年,FDA批準了一種新的電物理治療模式,即GBM患者的腫瘤治療場(TTFields)。III期(NCT00916409)臨床試驗證明,TTFields治療的中位無進展生存期(PFS)提高到6.7個月,而替莫唑胺組為4.0個月。中位OS也顯著改善,分別為20.9個月和16.0個月(p<0.001)。

    然而,幾乎所有GBM都會復發?捎玫闹委煼桨赴ǘ手術、放療、烷化劑化療和貝伐單抗治療。不幸的是,從第一次進展或復發開始,中位OS的范圍僅為6到9個月。因此,迫切需要新的治療策略來治療復發性GBM。

    免疫療法是一種利用患者自身免疫系統對抗腫瘤的新型療法,它徹底改變了多種癌癥的治療方式,雖然到目前為止,免疫療法在GBM的治療還未取得突破,但值得注意的是,先前接受放療和化療治療的復發性GBM通常具有更高的突變負荷,并且預期比未經治療的GBM患者具有更高的免疫原性,這增強了人們對免疫治療的信心和樂觀態度。對其生物學、免疫微環境的進一步理解以及新的治療組合方法的出現,可能會改變目前免疫療法在GBM的困境。

    中樞神經系統的免疫特權

    長期以來,中樞神經系統一直被認為是一個免疫特權系統:由于血腦屏障(BBB)阻擋了病原體,CNS比任何其他器官接觸病原體的機會要少得多。從在進化上,由于不需要經常發動免疫攻擊,而且對腦細胞自動免疫的后果,抑制中樞神經系統的免疫可能是有利的。

    直到2015年,人們普遍認為中樞神經系統缺乏功能性淋巴管。由于這些是免疫反應的重要組成部分,因此很難理解抗原呈遞是如何發生的。另外,BBB本身也被認為是有效免疫反應的限制因素,因為它的緊密連接在物理上阻止了免疫參與者(如淋巴細胞或抗體)的進入。

    中樞神經系統和其他器官之間的一個關鍵區別在于大腦中幾乎沒有用于抗原呈遞的樹突狀細胞。在中樞神經系統中,小膠質細胞被認為是主要的抗原呈遞群體,它主要為抗炎表型,使T細胞傾向于免疫抑制Th2表型。

    然而,現在已經有許多確切的證據表明,主動免疫監測確實發生在中樞神經系統中,并且針對感染產生有效的免疫反應。此外,多發性硬化癥等自身免疫性疾病也表明,免疫原性抗原可以在中樞神經系統中被處理并觸發強大的免疫反應。2015年,沿硬腦膜靜脈竇通向頸深淋巴結的淋巴通路的發現極大地改變了我們對大腦免疫環境的概念。今天,雖然中樞神經系統被認為是一個免疫學上與眾不同的部分,但人們相信它的免疫微環境為針對腦腫瘤的免疫治療提供了合適的條件。

    GBM的免疫逃避機制

    GBM是最致命的腦癌,生長迅速,復發頻繁,這一事實可歸因于多個因素,包括高增殖率、高組織侵襲能力、抗治療的癌癥干細胞以及藥物難以進入中樞神經系統。除此之外,免疫逃避在GBM預后不良中也起著關鍵作用。

    許多免疫逃避機制參與其中,包括通過完整的血腦屏障阻止免疫細胞進入,腫瘤微環境的免疫抑制,或通過劫持關鍵免疫途徑和參與者,如免疫檢查點受體表達、調節性T細胞、腫瘤相關巨噬細胞的調節。

    GBM具有對免疫攻擊很高的內在抗性機制以及出色的適應能力,一項關于GBM中PD-1阻斷的研究顯示,只有少數患者出現初始反應,并且所有患者都復發。復發腫瘤活檢的病理學表現為免疫抑制分子的新表達和新抗原表達的丟失。

    首先,GBM從其在中樞神經系統中的位置獲得免疫抑制特性。其次,GBM受益于腫瘤組織的復雜異質性。此外,GBM還受益于有利的微環境,甚至進一步使其具有免疫抑制作用。一項研究表明,針對中樞神經系統抗原的CD8+T細胞在進入中樞神經系統后被迅速清除,證明了中樞神經系統微環境的耐受作用。在炎癥環境中,干擾素誘導的趨化因子激活內皮細胞并允許外周免疫細胞穿過BBB。GBM則通過上調基質中的化學吸引蛋白并從外周招募MDSC和TAM等抑制性單核細胞來逃避免疫作用。

    最后,GBM免疫治療的一個障礙是醫源性免疫抑制。在GBM中,放射治療與替莫唑胺聯合化療是標準治療方法。一項研究表明,這種治療導致3/4的患者的CD4+T細胞計數下降到300細胞/mm3以下。此外,替莫唑胺在PD-1阻斷的臨床前試驗中阻止了記憶T細胞的誘導產生。

    腫瘤疫苗治療

    與用于預防傳染病的預防性疫苗一樣,抗癌疫苗由添加了佐劑的腫瘤抗原組成,以期觸發和增強免疫反應。在GBM中考慮了三種主要方法:(1)肽/DNA疫苗;(2)DC疫苗;(3)mRNA疫苗。

    最早也是評估最多的疫苗方法之一涉及EGFR的選擇性剪接變體III(vIII),它是由外顯子2到7的選擇性剪接產生的腫瘤特異性抗原。EGFRvIII在25–30%的GBM腫瘤中表達。Rindopepimut(CDX-110)是研究最廣泛的EGFRvIII肽疫苗。它使用免疫調節蛋白KLH作為佐劑,其在2015年2月被FDA認定為GBM的“突破性療法”,II期數據顯示,與對照相比,PFS和OS有均所改善。

    為了提高對GBM產生有效免疫反應的幾率,人們將多種腫瘤特異性抗原結合到一種疫苗中。IMA950是一種肽疫苗,它結合了11種GBM衍生抗原,該疫苗已被證明能誘導T細胞對單個和多個抗原的反應。然而,目前還沒有進行隨機臨床試驗,因此這種免疫反應是否確實導致臨床結果的改善還有待證明。

    樹突狀細胞是一種強大的抗原呈遞細胞,能夠誘導抗原特異性T細胞應答。迄今為止,已有兩項隨機試驗評估了DC疫苗的療效。ICT-107是一種針對腫瘤和癌癥干細胞六種抗原的自體DC免疫療法,包含MAGE-1、AIM-2、HER2/neu、TRP-2、gp-100和ILRa2。在一項涉及124名患者的雙盲、安慰劑對照試驗中,75名患者在RT和伴隨TMZ后接受ICT-107治療。結果顯示,治療組的PFS中位數略高于對照組(11.2個月vs 9個月;HR:57,p=0.011),但OS無差異(17.0個月vs 15個月;HR:0.87,p=0.580)。有趣的是,與無應答者相比,具有免疫應答的患者顯示出改善的PFS和OS。另一個DC疫苗DCVax-L進行的大規模、隨機和對照III期試驗(NCT00045968)的結果顯示,與歷史對照數據相比,中位OS達到23.1個月。

    此外,還有許多候選疫苗仍在開發中:NCT02287428臨床試驗正在測試包含多達20個長肽的個性化的新抗原肽疫苗。NCT03422094試驗正在研究NeoVax與ipilimumab或nivolumab的聯合應用。GAPVAC-101基于30種GBM過度表達抗原的個性化疫苗正在1期臨床中(NCT02149225)。

    溶瘤病毒

    在GBM中已研究了幾種OV的療法,包括腺病毒、麻疹病毒、脊髓灰質炎病毒、HSV、細小病毒和逆轉錄病毒載體,并證明了該方法的可行性和安全性。最近,在GBM的1/2期臨床試驗中顯示了新型OVs顯著的療效,患者亞群的生存期超過3年。這些包括腺病毒DNX-2401(Ad5-delta24-RGD)、麻疹病毒MV-CEA、細小病毒H-1(ParvOryx)、脊髓灰質炎鼻病毒嵌合體(PVSRIPO)和逆轉錄病毒載體Toca 511(vocimagene Amirepreprevec和Toca FC)。

    Toca 511是一種基于小鼠白血病病毒的逆轉錄病毒載體,編碼轉化5-氟胞嘧啶(5-FC)的酵母胞嘧啶脫氨酶。在一項I期試驗中(NCT01470794)測試了Toca 511在56例復發的膠質母細胞瘤患者中的療效,中位OS為14.4個月,1年和2年的OS率分別為65.2%和34.8%。5名患者表現出完全緩解。Toca5試驗是另一項多中心、隨機、開放標簽的II/III期與標準治療比較的臨床試驗,但該試驗于2020年因缺乏療效而終止(NCT02414165)。

    DNX-2401(Ad5-Delta-24-RGD;tasadenoturev)是一種腫瘤選擇性溶瘤腺病毒載體。腫瘤細胞靶向是通過刪除E1A蛋白中的24個堿基對并在病毒衣殼蛋白中插入Arg–Gly–Asp(RGD)基序來實現的,從而增加對αV整合素的親和力。在1期共37例復發性惡性膠質瘤患者的1期劑量遞增試驗中,20%的患者在治療后存活超過3年,其中3名患者的PFS超過3年。治療后活檢顯示DNX-2401可在腫瘤內復制,并誘導有效的腫瘤內CD8+和T-bet+T細胞浸潤,另一項II期聯合試驗正在進行中,該試驗旨在研究48例復發性GBM患者腫瘤內注射DNX-2401和全身給藥pembrolizumab的療效(CAPTIVE/KEYNOTE-192,NCT02798406)。中期結果顯示中位OS為12個月,6個月OS率為91%, 47%的患者顯示有臨床益處(病情穩定或消退)。四名患者有PR,其中三名患者存活時間>20個月。

    其他腺病毒載體也正在研究中。一期臨床試驗(NCT02026271和NCT03330197)正在測試腫瘤內注射Ad-RTS-hIL-12,這是一種在激活性配體veledimex存在下表達人IL-12的可誘導腺病毒載體。NCT02026271試驗是一項劑量遞增試驗,在38例復發或進展性膠質瘤的成年患者中進行,顯示出良好的安全性和生存率(中位OS為12.7個月)。NCT03330197試驗是其尚未完成的兒科試驗,該試驗仍在招募中。

    麻疹病毒Edmonston疫苗株是一種安全、特異的溶瘤病毒,經基因改造后可表達人類癌胚抗原(CEA)作為報告基因,用于監測體內病毒復制。MV-CEA OV已在23名GBM患者的一期臨床試驗(NCT00390299)中進行測試,分別在手術前和手術后給予,兩者的中位OS分別為11.4和11.8個月,6個月的中位PFS率為22–23%。

    ParvOryx是一種改良的大鼠細小病毒,在一項I/IIa期劑量遞增試驗(NCT01301430)中,在18例復發性GBM患者中進行了測試。ParvOryx治療后中位OS為15.5個月,8名患者存活>12個月,3名患者存活>24個月,對腫瘤活檢的分析顯示,6名患者出現了強烈的CD8+和CD4+T淋巴細胞浸潤。

    PVSRIPO 是一種工程化的薩賓1型脊髓灰質炎減毒病毒,2016年5月,其獲得了FDA的突破性療法認定。在對61例復發性IV級惡性膠質瘤患者進行的I期劑量遞增試驗(NCT01491893)中,所有61名患者的中位OS為12.5個月,但安全性存在爭議,因為19%的患者有3級或更高級別的不良事件。此外,大約20%的患者在PVSRIPO給藥后能存活57-70個月。目前正在進行一項關于PVSRIPO單獨或聯合lomustine治療復發性IV級惡性膠質瘤患者的隨機II期試驗(NCT02986178)。

    其他幾項針對復發性膠質母細胞瘤/膠質瘤成年患者的臨床試驗正在進行中,例如基于痘苗的OV TG6002聯合5-FC(ONCOVIRAC,NCT03294486)的I/II期試驗;表達免疫刺激OX40配體(OX40-L)的腺病毒OVDNX-2440的I期試驗(NCT03714334);一項名為M032(NCT02062827)的表達IL-12的基因工程化單純皰疹病毒(HSV-1)的I期試驗;基因工程化HSV-1rQNestin34.5v.2與環磷酰胺聯合的I期試驗(NCT03152318)。

    總的來說,這些早期臨床試驗表明OVs可以提高部分亞群患者的生存率。

    免疫檢查點抑制劑

    88%的新診斷膠質母細胞瘤和72%的復發膠質母細胞瘤顯示PD-L1過度表達,盡管總體水平較低。因此,復發性GBM中的抗PD-1 ICI是許多I期臨床試驗的主題(NCT02017717、NCT02336165、NCT02337491、NCT02054806),總體顯示抗PD-1或抗PD-L1單一療法的應答率在2.5%到13.3%之間。6個月的PFS率在16%到44%之間,OS率在7到14個月之間。

    CheckMate-143(NCT02017717)試驗研究了nivolumab單藥和ipilimumab聯合應用對首次GBM復發患者的療效。結果顯示,單獨使用nivolumab比組合方案顯示出更高的中位OS(10.4個月vs 9.2個月),毒性更低。雙檢查點抑制在超過50%的患者中引發嚴重不良事件,因此這種方法不再被采用。

    CheckMate-143試驗的第三階段比較了nivolumab 3和bevacizumab,然而由于缺乏療效而提前終止,兩組在中位OS和毒性方面均無統計學差異。目前,兩項正在進行的III期試驗正在研究nivolumab治療新診斷的GBM:CheckMate-548試驗(NCT02667587)正在測試替莫唑胺加放療聯合nivolumab治療新診斷的MGMT甲基化GBM患者,(NCT02617589)正在研究聯合放療后nivolumab與替莫唑胺的對比。然而到目前為止獲得的信息表明,這兩項試驗可能都不會達到其主要終點。

    Keynote-028試驗(NCT02054806)研究了另一種抗PD1抗體pembrolizumab對幾種晚期實體瘤的療效,包括26例膠質母細胞瘤患者。其中,一例PR(4%),12例(48%)SD,中位PFS為2.8個月,中位OS為14.4個月。

    另一項II期試驗研究了durvalumab作為單一療法或與bevacizumab或放療聯合治療30例復發性膠質母細胞瘤患者的療效。4例PR(13.3%),14例SD(46.7%),6個月時PFS率為20%。

    過繼性細胞療法

    在GBM中,一項先導性試驗研究了六名膠質瘤患者的自體TIL輸注。3例為間變性星形細胞瘤,3例為GBM。在3名GBM患者中,2名患者表現出PR。在另一項臨床試驗(NCT00331526)中,使用淋巴因子激活殺傷(LAK)細胞治療GBM,LAK細胞是一種異質性細胞群,主要由自然殺傷細胞(NK)和自然殺傷T細胞(NKT)組成,顯示出不受限制的MHC抗腫瘤活性。共有33名患者在腫瘤切除腔內接受輔助性LAK細胞輸注,平均OS為20.5個月。

    CAR-T是目前腫瘤免疫治療火熱的領域,一些針對膠質母細胞瘤的CAR-T療法正在開發中。常見的靶點包括新抗原IL-13R-α2、EGFRvIII、巨細胞病毒(CMV)雙特異性受體和HER2。

    在一項試點試驗(NCT02209376),用單劑量的EGFRvIII特異性CAR-T細胞治療了10例復發性EGFRvIII陽性GBM患者。然而這項試驗沒有顯示任何臨床益處,但有趣的是,治療后的活檢顯示膠質母細胞瘤病變被CAR-T細胞浸潤,證明它們能夠穿過BBB。

    GBM的CAR-T細胞研究非;馃幔赫谶M行的GBM CAR-T細胞臨床試驗包括EGFRvIII(NCT01454596、NCT02209376、NCT02844062和NCT03283631)、EphA2(NCT02575261)、HER2(NCT02442297、NCT01109095和NCT03389230)、IL-13Rα2(NCT02208362)和PD-L1(NCT02937844)。此外,新的潛在靶點正在臨床前模型中出現,如CD70、IL-7受體和PDPN。

    迄今為止發表的臨床試驗表明,CAR-T細胞確實可以浸潤GBM腫瘤,并可以消除顯著的腫瘤體積,但它們也證明了GBM的強大適應性,使其能夠逃避免疫攻擊。異質性抗原表達、免疫抑制腫瘤微環境和免疫編輯是CAR-T細胞有效性需要克服的主要障礙。這些障礙并不局限于GBM,實際上,CAR-T細胞在實體瘤中的療效尚未得到證明。通過強化CAR-T細胞的設計可能克服這些挑戰,最近,設計了一種靶向三種膠質瘤抗原(IL13Rα2、HER2和EphA2)的三價CAR-T細胞,幾乎可以識別100%的GBM。CAR-T細胞設計的這些進展與檢查點抑制劑或溶瘤病毒等免疫治療策略相結合,可能是GBM免疫治療成功的關鍵。

    挑戰與展望

    迄今為止,還沒有任何一種免疫治療方法能夠在隨機III期試驗中令人信服地顯示出顯著的臨床益處。這可能與許多因素有關,包括腫瘤限制因素:如GBMs的突變負荷較低,為免疫系統提供的治療靶點較少;抗原靶點在癌細胞中選擇性下調;此外,GBM可能在其發育過程中受到顯著的免疫編輯,導致高度免疫回避和抑制性的腫瘤。GBM的腫瘤微環境特別具有免疫抑制作用,人們對CSF-1(NCT02526017)、TGF-β(NCT02423343)和IDO(NCT02052648)的抑制和重新編程進行了研究,但迄今為止沒有臨床益處。

    此外,GBM患者免疫系統的正常功能可能會受到所需支持治療(如類固醇)或化療的毒性作用阻礙。臨床研究選擇不需要類固醇的患者,至少在治療的第一階段,可能是至關重要的。在新診斷的GBM患者中,在放療和替莫唑胺治療之前,甚至在神經外科切除病灶之前考慮新輔助免疫治療可能也很關鍵。II期隨機試驗中觀察到,與僅在輔助治療環境下治療的患者相比,切除前服用pembrolizumab可顯著改善OS。

    考慮到后續的免疫治療,局部治療策略的選擇可能也很重要:臨床前數據表明,局部治療方式,特別是立體定向放射治療,確實通過釋放腫瘤抗原與免疫治療發生協同作用。這一理論基礎是兩項正在進行的臨床試驗(NCT02648633和NCT02866747),將立體定向放射治療與GBM PD-1抑制相結合,以及一系列結合不同抗原釋放的局部治療(NCT02311582、NCT01811992、NCT02197169、NCT02798406和NCT02576665)。

    最后,單一的免疫治療方法很可能不足以引起足夠強烈的反應。因此,正在積極研究聯合療法,希望克服GBM中的免疫抑制環境和腫瘤逃逸機制。

    小結

    免疫療法徹底改變了癌癥治療的模式,然而,GBM已經證明對腫瘤免疫攻擊的所有階段具有強大的抵抗機制。許多因素可以解釋迄今為止獲得的陰性結果,在腫瘤發展過程中,GBM可能受到顯著的免疫編輯,導致高度免疫抑制和逃避表型。

    到目前為止,對于GBM產生免疫治療抵抗或腫瘤固有特性的了解還很少。進一步研究GBM腫瘤及其微環境中決定免疫治療反應的分子因素至關重要,并且有必要重新考慮評估免疫治療方法的臨床試驗設計,以快速獲得有關這些方法潛在臨床影響的信息。目前,從最新的數據來看,免疫治療方法的聯合應用可能是最終在GBM免疫治療獲得突破的出口。

    參考文獻:

    1. Immunotherapy in Glioblastoma:A Clinical Perspective. Cancers (Basel). 2021 Aug; 13(15): 3721.

           原文標題 : 膠質母細胞瘤的免疫治療前景

    聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫,觀點僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權或其他問題,請聯系舉報。

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